מגזין

עידן חדש בנוירולוגיה?

השבוע ניתנה לראשונה לחולה אלצהיימר בישראל התרופה החדשה והשנויה במחלוקת "אדוהלם" - האם מדובר בציון דרך רפואי או ב"החלטה הגרועה ביותר בהיסטוריה של ארה"ב", כפי שהגדיר את אישור ה-FDA לתרופה אחד היועצים למינהל התרופות האמריקאי?

השבוע (ב'), בפעם הראשונה בעולם מחוץ לארה"ב, ניתנה במרכז הרפואי איכילוב בתל אביב תרופה חדשה לטיפול במחלת אלצהיימר. מדובר בתרופה אדוקנומאב (Aducanumab) או בשמה המסחרי "אדוהלם" (Aduhelm) אשר ניתנת בעירוי לאנשים שאובחנו עם מחלת אלצהיימר בשלבים המוקדמים של המחלה ומטרתה לעכב את הפגיעה במוח והפגיעה התפקודית הנגרמת מהמחלה. התרופה אושרה לשימוש על ידי ה-FDA לפני חודשים ספורים ומהווה תקווה חדשה לחולים במחלה חשוכת מרפא זו.

ירמיהו קוזרי, בן 57, שאובחן לאחרונה עם מחלת אלצהיימר ביחידה הקוגניטיבית ב"איכילוב", הוא הישראלי הראשון שקיבל את התרופה החדשה. "כל חיי עבדתי בשירות המשטרה", סיפר השבוע קוזרי. "לפני כשלוש שנים, באמצע מטווח ירי, שמתי לב שפספסתי את המטרות ואז הבנתי שמשהו אינו כשורה איתי. כאשר בישרו לי שאני חולה באלצהיימר בגיל כה צעיר, חשבתי שהשמיים נפלו עלי. כשהציעו לי להתחיל בטיפול החדש, לא היססתי לרגע. אני יודע שלמטווח אני כבר לא אוכל לחזור אבל אני עדיין גבר צעיר עם מטרות וחלומות. אני מקווה שהטיפול החדש יוכל לעזור לי להגשים אותם".

ד״ר נועה  ברגמן, המטופל הראשון באדוהלם ירמיהו קוזרי וד״ר תמרה שיינר. צילום: ג'ני ירושלמי/ איכילוב

ואכן, בתחילת יוני 2021, כאשר עיקר תשומת הלב העולמית היתה ממוקדת בתעתועיו של הנגיף החמקמק שחולל את מגיפת הקורונה, דיווחה התקשורת האמריקאית ובעקבותיה גם כלי תקשורת במדינות רבות אחרות, כי "לראשונה זה 18 שנה העניק ה־FDA אישור בהליך מזורז לתרופה המיועדת לטיפול באלצהיימר". אלא שעד מהרה פרצה סביב האישור הנדיר הזה סערה־רבתי, שמימדיה החריגים והדיה ממשיכים להישמע עדיין בקהילה הרפואית.

האישור ניתן לתרופה הביולוגית אדולהם שנאמר עליה שהיא מפחיתה באופן מובהק את צבירי החלבון עמילואיד-בטא במוחם של חולי אלצהיימר ו"סריקות מוח שנערכו למשתתפי הניסוי הקליני בתרופה החדישה הראו בבירור הפחתה ברמות אותו חלבון". בתקשורת האמריקאית נאמר: "זהו ציון דרך היסטורי ומשמעותי בתחום התרופות", תוך ציון העובדה שהתרופה הוגדרה כשנויה במחלוקת.

"ניו יורק טיימס" ואתר חדשות הרפואה והבריאות המוערך Statnews טרחו להבהיר: "באופן מתן האישור לתרופה עם היסטוריה מאוד לא שגרתית, יש משום לקיחת סיכון משמעותי מצד ה־FDA". ההסבר לכך היה: האישור ל"אדוהלם" ניתן בהליך השמור בדרך כלל לתרופות מסוימות מאוד למחלות קשות, ממאירות או נדירות, שהטיפול בהן עשוי לספק לחולים סוג של תועלת משמעותית.

ההתלהבות הראשונית שליוותה את החלטת ה־FDA גם הביאה לכך שבדיווח על כך בישראל נמסר כי היא הוגשה כמועמדת להכללה בסל התרופות לשנת 2022, שעל הרכבו אמורה להמליץ ועדת סל שירותי הבריאות. עוד נמסר כי היא הוגשה לרישום באגף הרוקחות במשרד הבריאות. אלא שלא עברו ימים רבים ורופאים מומחים בתחום הנוירולוגיה המטפלים בחולי אלצהיימר וגם חוקרים נוספים, שקודם לכן השמיעו בעיקר בפורומים מצומצמים את ספקותיהם בדבר יכולתה של אדולהם לתרום לשיפור מצבם של המטופלים, החלו להציג את דעותיהם אלו בפומבי.

החולקים על המהלך המהיר של ה־FDA הדגישו בכל הזדמנות שבה נתבקשו להביע דעתם: "להליך האישור התלוותה אצלי תחושה של חוסר ודאות". יתר על כן הוברר שאפילו צוות ב־FDA שהעניק את האישור החריג התלבט ארוכות אם בכלל ראוי שאישור כזה יינתן, גם משום שצוות יועצים עצמאי נוסף, שפעל לצידו של הצוות המאשר בהתאם למקובל, סירב לאשר את התרופה.

סערת אדוהלם

חברת ביוג'ן, שפיתחה ויצרה את "אדולהם", החלה בניסוי הקליני בה עוד ב־2015. באוקטובר 2019 היא פרסמה הודעה לציבור והודעה מיוחדת למשקיעיה כי "התרופה שפיתחה מאטה את התקדמות מחלת האלצהיימר ובכוונתה להגיש בתוך זמן קצר ל־FDA את הבקשה לאשרה". מה שהיה מוזר כבר בהודעה הזאת היתה העובדה המפתיעה ששבעה חודשים קודם לכן דיווחה החברה על כך שהיא "נואשה מתוצאות הניסויים שערכה, לאחר שנתונים שהצטברו העלו שכנראה אין בה תועלת כפי שקיוו ולכן גם אין הצדקה להמשיך בניסוי".

"אדוהלם" פועלת נגד משקעי החלבון עמילואיד-בטא הנצברים במוחם של חולי אלצהיימר. על פי ההסבר עליה, התרופה פועלת כנוגדן הנצמד לצבירי החלבון שבמוח החולה ומסייעת בפינוי שלהם. כך נולדה הסברה שביכולתה לעכב ולהאט את התהליך ההרסני של תאי העצב ואזורים שונים במוח. התרופה נועדה להינתן בהזרקה לווריד, אחת לחודש. עלותה, על פי התמחור שמסרה היצרנית, אמור להגיע עד ל־50-56 אלף דולר בשנה, לכל מטופל.

נחזור ל־2019: החברה פרסמה אז את הנתונים מתוך שני מחקרים וניסויים קליניים שנעשו בתכשיר החדיש, כמקובל בשיטת הסמיות הכפולה ועם קבוצת נסיינים שקיבלו תכשיר דמה (פלצבו). המחקרים - ENGAGE ו־EMERGE - החלו עוד ב־2015 ובשניהם נטלו חלק יותר מ־3,000 חולי אלצהיימר. במחקר ה־ENGAGE מרבית החולים טופלו במינונים נמוכים ולכן תוצאותיו אכזבו משום שלא נראו הבדלים מובהקים בין מקבלי התכשיר הזה במינון הנמוך לבין קבוצת הביקורת.

בניסוי האחר, שבו השתתפו 1,836 חולי אלצהיימר, ניתן כבר מינון גבוה של התרופה והחברה דיווחה שזה מה שהוביל להפחתה ברמות העמילואיד-בטא ועל פי הערכתה גם לשיפור במדדים הקליניים האחרים. לפני הגשת הבקשה לאישור ה־FDA דיווחה "ביוג'ן" ש־78 שבועות מתחילת מתן התכשיר במינון הגבוה נראתה ירידה של 23% בקצב התקדמות המחלה אצל המטופלים, גם זאת בהשוואה לקבוצת הביקורת.

בעת הגשת הבקשה ל־FDA לא התחייב מינהל התרופות והמזון האמריקאי שימהר לאשר אותה משום שצוות יועצים ראשון מטעמו החל להציג סימני שאלה בדבר הממצאים שהושגו בניסוי. זה מה שהוביל את חברי הצוות לקבוע: "קיימת אי ודאות בדבר התועלת הקלינית שבמתן הטיפול הזה. בדיונים שערך הצוות הציגו חבריו נקודות מבט שונות". אלא שבנובמבר 2020 התכנסה ועדה מייעצת נוספת של מומחים לתרופות למחלות מערכת העצבים המרכזית. בין חברי ועדה זו היו שטענו שאין זה סביר לאשר את התרופה על סמך ממצאים שעלו מניסוי קליני בודד. עמדתם לא התקבלה.

בהודעה שפרסם ה־FDA נאמר ש"הטיפול בתרופה הוצג בבירור בניסויים, כמפחית באופן משמעותי את צבירי העמילואיד-בטא. סביר להניח כי ההפחתה בצברים אלה יש בה תועלת קלינית. לאחר שהוועדה המייעצת העבירה אלינו את המשוב שלה, נמשכו הסקירות והדיונים. לבסוף החלטנו כי הראיות המוצגות בבקשה למתן האישור לשימוש ב'אדוהלם' עומדות בתקן הנדרש למתן אישור מזורז".

"ניו יורק טיימס" וכלי תקשורת נוספים שזיהו כי מדובר באירוע חריג במיוחד, ביקשו התייחסות לכך מד"ר פטריציה קבאצוני, מנהלת מרכז ה־FDA להערכת תרופות ומחקר, שמסרה: "אנו מבינים ש'אדוהלם' זכתה לתשומת לב העיתונות, של קהילת חולי האלצהיימר, נבחרי הציבור שלנו ובעלי עניין אחרים. כשמדובר בטיפול במחלה כה קשה ומסכנת חיים, זה בהחלט הגיוני. לכן, הגענו למסקנה שיש ציפייה לתועלת קלינית למרות חוסר הוודאות שעדיין נותר ביחס אליה. אולם יודגש: עצם הגשת הבקשה לקבלת האישור עמדה בדרישות לקבלתו במתווה מזורז. המסקנה שלנו היא שיתרונות ה'אדוהלם' גוברים על סיכוני הטיפול".

חקר מחלת האלצהיימר מתמקד בשני העשורים האחרונים באותה שקיעה והצטברות של עמילואיד-בטא במוח. ההערכה שקנתה לה שביתה בקרב אנשי המקצוע היא שזה מה שיוצר את התהליך הניווני הזוחל במוחם של החולים ולפגיעה ההולכת ומחמירה בתפקודים הקוגניטיביים שלהם. אבל לצד כל זאת גם חובה לציין: בעקבות כשלונות לא מעטים בניסויים בתרופות אחרות שהתמקדו באותו חלבון ולצד פרסומם של ממצאים ממחקר שונים הסותרים את מרכזיותו של החלבון הזה בתהליך הניווני, החלו החוקרים המתמחים במחלות המוח הניווניות לחפש גישות אחרות. המאמצים הללו עדיין נמשכים.

ימים אחדים לאחר שה־FDA הודיע על מתן האישור לתרופה, ב־14 ביוני 2021, הגישו שלושה מחברי צוות היועצים הראשון ל־FDA את התפטרותם במחאה שזכתה לתהודה רבה. פרופ' אהרון קסלהיים מאוניברסיטת הרווארד, אחד מהשלושה, הסביר את התפטרותו: "בעיני זו ההחלטה הגרועה ביותר בהיסטוריה העכשווית של ארה"ב". שני עמיתיו שהתפטרו גם הם בעקבות האישור היו הנוירולוג ד"ר דיויד קופלמן מ"מאיו קליניק" וד"ר ג'ואל פרלמוטר מאוניברסיטת וושינגטון. הם היו פחות בוטים בהודעות שמסרו. פרופ' קסלהיים מסר שבמכתב ההתפטרות שהעביר להנהגת ה־FDA הביע אכזבה מאי התייחסותו של מינהל המזון והתרופות לעמדתם של אנשי המקצוע ששללו את מתן האישור.

דרישה לחקירה פדרלית

חודש אחד בלבד לאחר מכן, ב־12 ביולי 2021, על רקע ההתפטרות המהדהדת וכנראה בלחץ מומחים נוספים שגם הם תהו בקול על עצם מתן האישור, החליטה לפתע ראש ה־FDA, ד"ר ז'אנט וודקוק, לבקש ממשרד החוקר הכללי של ארה"ב ומקבילו של מבקר המדינה בישראל, לפתוח בחקירה פדרלית, על מלוא משמעותה, בשאלה כיצד בכלל ניתן האישור הזה.

בדיווחים שהופיעו אז בתקשורת על הגשת הדרישה הזאת נאמר כי עלה החשד לפיו "ביוג'ן" הפעילה לחצים על חברי הצוות שהמליץ על מתן האישור וכן שהדבר נעשה תוך קיצור בכל שלבי ההליכים הנדרשים. כן נמסר שנציגי חברת התרופות קיימו, ככל הנראה, מגעים וקשר סמוי ולא מתועד עם כמה מחברי הצוות וכל זאת "בניגוד לנהלים". בניסוח אחר נאמר ש"עלה חשד שחלק מצוות היועצים 'עשה יד אחת עם בכירי החברה', למרות שכבר היה ידוע על אותה מחלוקת-מומחים בדבר יעילות התרופה".

כאשר מדובר בחקירה הנעשית במשרד החוקר הכללי, ברור שהיא נחשבת לחמורה ביותר במסגרת החקירות האזרחיות הנעשות בארה"ב. "ניו יורק טיימס" טרח להבהיר לקוראיו: "אין חשדות לפלילים מצד ה־FDA עצמו". אלא שלצד הגשת הדרישה לחקירה הורה ה־FDA גם על הטלת הגבלות שונות הנוגעות לעצם השימוש בתרופה.

"תחילתו של עידן חדש בנוירולוגיה"

פרופ' דוד טנה, נוירולוג בכיר, מנהל המכון לשבץ המוח וקוגניציה במרכז הרפואי רמב"ם ויו"ר האיגוד הנוירולוגי בישראל, התייחס לפרשה בגיליון סל שירותי הבריאות 2022 מבית מדיק. לשאלה מדוע התרופה הזאת שנויה במחלוקת ומה דעתו עליה, ענה פרופ' טנה: "זו היתה הפעם הראשונה שבה אושרה תרופה שנאמר עליה כי היא משנה את אחד המנגנונים הביולוגיים החשודים כגורמים למחלת אלצהיימר. כפי שגם הוסבר: הסמן הביולוגי המסוים הוא הצטברות החלבון עמילואיד-בטא במוח החולה. התרופה 'מנקה' ומונעת את המשך הצטברותו.

"ראשת ה־FDA הבהירה עם מתן האישור כי מדובר בתרופה ראשונה מסוגה שנועדה לטפל בתהליך הביולוגי העומד בבסיס מחלת אלצהיימר כאשר הניסיון במלחמה בסרטן מלמד כי תהליך אישור מואץ שכזה לשם טיפול בשלב מוקדם יותר של המחלה עשוי להועיל לחולים. כן חזרה והדגישה שהאישור כשלעצמו גם מוביל להגברת המחקר והחדשנות בתחום".

פרופ' דוד טנה, יו"ר איגוד הנוירולוגיה. "תחום מחלת האלצהיימר אחרי אישור התרופה להערכתי משתנה ולא יהיה דומה לתחום טרם האישור" (צילום: יח"צ)

לדברי טנה, "אם נניח בצד את כל רעשי הרקע הרבים, המחלוקת שקמה סביב התרופה הזאת נובעת משלוש סיבות עיקריות: האחת - קיימת מחלוקת בדבר יעילות ההתערבות באותו מנגנון ביולוגי שמתבטא בהצטברות העמילואיד במוח. למעשה, סוגיה זאת לא נוגעת רק לתרופה ספציפית זו. יש כיום בצנרת הפיתוח עוד תרופות המתמקדות במנגנון ביולוגי דומה.

"הסוגיה השנייה שלגביה קיימת מחלוקת נוגעת לעצם היעילות הקלינית של התרופה. התרופה אגב הוגשה לקבלת אישור במסלול רגיל, וזה מסתמך על היעילות הקלינית. אלא שצוות היועצים החיצוני המליץ לא לאשרה במסלול הזה. הסוגיה השלישית נוגעת גם לחששות בדבר המשמעות הכלכלית של מתן האישור לתרופה זאת על המשק האמריקאי נוכח שכיחותה הגבוהה של מחלת האלצהיימר ועלותה של התרופה".

לשאלה מהי עמדתו בהקשר לסוגיות הללו, השיב פרופ' טנה: "מרגע שה־FDA לאחר התלבטות ארוכה ודחיות אחדות ומסע לחצים אגרסיבי של כל השחקנים, קיבל את ההחלטה למתן האישור, אני רואה לא רק את הסיכונים כי אם גם את ההזדמנויות שהן רחבות ומשמעותיות יותר מאשר התרופה הספציפית אשר דנו בה.

"תחום מחלת האלצהיימר אחרי אישור התרופה להערכתי משתנה ולא יהיה דומה לתחום טרם האישור. אני יכול רק לייחל לכך שזוהי אכן תחילתו של עידן חדש באבחונים המוקדמים ובמניעה יותר יעילה של המחלה, לצד יותר קשב ניהולי מצד מקבלי ההחלטות לתחום הרפואי הזה. כמו כן, גובר לדעתי הסיכוי שיוגברו עתה גם תקציבי המחקר, הפיתוח והחדשנות בתחום העוסק באלצהיימר ובעתיד הלא רחוק יאושרו טיפולים נוספים למחלה זאת והם יתמקדו במנגנונים אחרים במוח ובדמנציות מסוגים אחרים".

גם ד״ר נועה ברגמן, מנהלת השירות לנוירולוגיה קוגניטיבית ב"איכילוב", שם ניתנה כאמור השבוע ולראשונה בארץ התרופה המדוברת, מחזיקה בדעה דומה: ״אני תקווה כי טיפול זה הנו תחילתו של עידן חדש שבו חולים עם מחלת אלצהיימר יוכלו לקבל טיפול שיעכב את ההתדרדרות הקוגניטיבית ויאפשר להם איכות חיים טובה יותר לאורך זמן". לדבריה הצטרפה ד״ר תמרה שיינר, נוירולוגית ומנהלת תחום טיפולים מתקדמים למחלת אלצהיימר: ״מדי יום אני חווה את הקושי  של המטופלים ובני משפחותיהם בהתמודדות עם אובדן יכולות החשיבה והעצמאות. אנו נעשה הכל כדי לקדם טיפולים חדשניים לטיפול ומניעה של דמנציה".

פרופ' טנה ביקש להדגיש בראיון ל"מדיק": "התרופה הזאת איננה תרופת פלא הואיל והטיפול באמצעותה איננו עוצר את התקדמות המחלה ואיננו מחזיר לחולה האלצהיימר יכולות קוגניטיביות שאבדו לו. הטיפול הזה עשוי כנראה להאט את קצב התקדמות המחלה אבל בחלק מאוד מצומצם מאוכלוסיית החולים - אלה שאצלם זוהתה ירידה קוגניטיבית קלה, או אלה עם דמנציה בדרגת חומרה קלה ורק בסוג של מחלת אלצהיימר הנתמכת על פי סמנים ביולוגיים ולא בדמנציות אחרות.

"יחד עם זאת, לתרופה, תהא אשר תהא, המאטה את קצב ההידרדרות של החולה במחלת אלצהיימר, יש משמעות עצומה. ישאל עצמו כל אחד ואחד מאיתנו, אם חלילה היה מאובחן במחלת אלצהיימר בשלב מאוד מוקדם, האם היה מעוניין לקבל תרופה שמאטה את קצב ההידרדרות, אף על פי שאיננה מרפאת ואיננה עוצרת את עצם התהליך. קל לנו כחברה לדון בטיפול מאריך חיים במחלת הסרטן ואולם כעת אנחנו בפתחו של דיון ציבורי בשאלה כמה אנחנו מוכנים לשלם בעבור טיפול שיאט התקדמות מחלה נוירו-דגרנטיבית קשה ונפוצה מאוד, והדיון הזה הוא הרבה יותר מורכב".

בהתייחסו לנושא פיתוח תרופות נוירולוגיות, אמר פרופ' טנה: "פיתוח תרופות למחלות נוירולוגיות ולמחלות נוירו-דגנרטיביות הינו מהמורכבים, הארוכים והיקרים ברפואה. למעשה, לפני שנים אחדות חברות פארמה לא מעטות הודיעו שהן מפסיקות את ההשקעות שלהן בפיתוח תרופות בנוירולוגיה הואיל והסיכון היה גבוה מדי והכדאיות גבוהה הרבה יותר בתחומי רפואה אחרים. ניתן היה לראות צניחה במספר התרופות בפיתוח בתחומי הנוירולוגיה.

"מחלת אלצהיימר, לשם דוגמה, הינה מחלה נוירו-דגנרטיבית אשר מתקדמת באיטיות ואשר התהליכים הביולוגיים בה מתחילים 3-2 עשורים טרם הופעת התסמינים הקליניים הראשונים. מחקר אופטימלי אשר לא יותיר כל ספקות במחלה זו ייתכן שיימשך יותר זמן מאשר משך הפטנט המוקנה לחברת הפארמה.

"לנוכח כל זאת נעשה בעת הזאת מאמץ משותף של חברות פארמה לשכלל ולייעל את תהליכי הפיתוח והניסויים הקליניים בתרופות בתחום מדעי המוח. האתגרים מורכבים במיוחד במחלות נוירו-דגנרטיביות המתקדמות באיטיות ואשר להן שלב טרום קליני ארוך במיוחד. ה־FDA מכיר בצורך הדחוף למצוא דרכים שבהן אפשר להביא טיפולים מהירים, בטוחים ומועילים לתחלואה נוירולוגית מאחר שמדובר במרכיב משמעותי מאוד מבריאות הציבור. להערכתי, זה חלק מהרציונל של ה־FDA במתן האישור לתרופה המדוברת".

תזכורת: פרשיית TPA לטיפול בשבץ מוחי

לסיכום, ביקש פרופ' טנה להזכיר את הסערה שעורר בזמנו האישור שניתן ל-TPA: "לי מוכרת היטב פרשיה אחרת שלטעמי היא בעלת קווי דמיון לפרשה הנוכחית. השתלמות העמיתים שלי בשבץ מוח בארה"ב התנהלה במרכז רפואי מוביל שריכז את המחקרים שהביאו לאישור הטיפול בתרופה ממיסת הקריש TPA בשבץ מוח איסכמי חד, וזאת סמוך לאישורו. האישור וההנחיות הקליניות של ארגון השבץ האמריקאי והארגון הקרדיולוגי האמריקאי לטיפול הזה נתקלו בזמנו במתקפה קשה ורחבה ובהאשמות כנגד הארגון וטובי המומחים שלו על קבלת שוחד, התנהלות לא נאותה והטיה בכתיבת הנחיות קליניות. למעשה, ה־NIH נאלץ, תחת הלחץ שהיה נתון בו, לערוך אנליזה נוספת של תוצאות המחקרים על ידי צוות סטטיסטיקאים בלתי תלוי וגם תוצאות האנליזה החוזרת, שהיו דומות, לא הפחיתו את חומרת ההאשמות בכניעה ללחץ של חברת התרופות.

"מיותר לציין כי מהפכת הטיפול ברה־פרפוזיה בשבץ מוח חד התבררה כמהפכה הגדולה ביותר שהתרחשה ברפואת המוח עד כה, על כלל המשמעותיות שלה ברפואה", ציין טנה. "יתר על כן, המבקרים והמאשימים כמעט שהצליחו לגדוע אותה מהפכה בעודה בחיתוליה בשל האשמות שהתבררו בסופו של דבר כלא מבוססות. התגובות לכך בתחילת הדרך גם בישראל היו חלוקות. הושמעה התנגדות עזה, מטבע הדברים בעיקר מצד הנוירולוגים הוותיקים שהיו גם הבכירים באותה עת. אני אישית למדתי רבות מפרשיה זו: להיזהר מכל מיני משפיענים שלהם עמדה נחרצת מדי במצב שבו נדרשת מעט ענווה וצניעות".

נושאים קשורים:  אדוהלם,  פרופ' דוד טנה,  ד״ר נועה ברגמן,  מגזין,  חדשות,  אלצהיימר,  אישור ה-FDA
תגובות