לקנמאב (לקמבי) לטיפול בשלבים מוקדמים של מחלת האלצהיימר

ד"ר גנמור, כיצד מעריכים פגיעה קוגניטיבית?

עם התקדמות הגיל, אנשים רבים מתייצגים עם סימנים ותסמינים הקשורים לקוגניציה. בבואנו להעריך פגיעה קוגניטיבית יש להתייחס אליה בשני מישורים: 1. מהי חומרת הפגיעה? ו-2. מהי האטיולוגיה של הפגיעה?

חומרת הפגיעה מתחלקת לשלוש קטגוריות - קוגניציה תקינה, MCI ודמנציה. הן ב-MCI והן בדמנציה, התפקוד הקוגניטיבי של המטופל הנו נמוך מהנורמה, ונמוך יחסית לתפקודו הקודם. ההבדל בין MCI לדמנציה הוא שב-MCI המטופל שומר על עצמאות תפקודית, בעוד שבדמנציה יש אובדן של לפחות חלק מהעצמאות התפקודית. גם ב-MCI וגם בדמנציה יש דרגות חומרה - קל, בינוני וחמור. לעיתים קשה להבדיל בין תפקוד קוגניטיבי תקין ל-MCI מכיוון שגם ב"הזדקנות התקינה" (normal aging) קיימת ירידה קוגניטיבית מסויימת. תפקידן וחשיבותן של מרפאות הזיכרון והנוירו-קוגניציה הינם בין היתר, לזהות את השינויים העדינים הללו.

אילו טיפולים היו זמינים עד לאחרונה לחולים עם דמנציה?

לכל דרגות החומרה של הירידה הקוגניטיבית (MCI ודמנציה) ישנן אטיולוגיות רבות, ביניהן מחלת אלצהיימר, דמנציה פרונטו-טמפורלית (FTD), דמנציה עם גופיפי לוי (LBD), דמנציה וסקולרית, מחלות נוירו-דגנרטיביות נוספות, דיכאון, הפרעות שמיעה ועוד. עד לאחרונה, זיהוי האטיולוגיה בשלבים המוקדמים היה משמעותי בעיקר במצבים שאינם ניווניים, כדוגמת חוסר ב-B12, הפרעות שינה, הפרעות אפקטיביות-רגשיות, מחלות וסקולריות וכד'. הטיפול ב-MCI על רקע מחלות ניווניות (כגון, מחלת אלצהיימר) הוא בעל יעילות מתונה יחסית, והוא מתבסס על התערבויות שאינן מטפלות בסיבה לירידה הקוגניטיבית - צרבונין (מיצוי שורש גינקו-בילובה), ואיזון גורמי סיכון ברי שינוי (לדוגמה: עודף משקל, מיעוט פעילות גופנית, סוכרת, יל"ד, דיסליפידמיה ועוד).

בחולים אשר התקדמו לדרגת חומרה של דמנציה קיימים שני סוגים של תרופות זמינות - משפחת מעכבי האצטיל-כולין אסטראז (דונפזיל, ריבסטיגמין וגלנטמין) וממנטין. תרופות אלו מאטות את התקדמות הדמנציה החל משלב הדמנציה קלה, והן בעלות יעילות מתונה.

איזו מהפכה התחוללה בשנים האחרונות עם כניסת תרופות חדשות לטיפול בדמנציה על רקע מחלת אלצהיימר?

מאז 2022, עם כניסתן של תרופות "אנטי-עמילואיד בטא" המהוות טיפול המשנה את מהלך המחלה (Disease Modifying Drug), חלה מהפכה בטיפול בפגיעה קוגניטיבית על רקע מחלת אלצהיימר.

התסמינים הקלאסיים של אלצהיימר כוללים פגיעה בזיכרון קצר טווח, קושי בשליפת מילים ועוד. לציין כי קיימים גם וריאנטים שאינם טיפוסיים - וריאנט קדמי (אשר, לעתים, קשה להבדילו מדמנציה פרונטו-טמפורלית - FTD), וריאנט אחורי ווריאנט שפתי. כמו כן, חשוב לזכור כי ישנן סיבות נוספות רבות לפגיעה בזיכרון, ולכן חשוב לבצע הליך אבחוני מסודר במרפאות הזיכרון.

הפתופיזיולוגיה של אלצהיימר קשורה ביצירה ושקיעה של פלאקים של עמילואיד בטא ברקמת המח והצטברות ביתר של חלבוני טאו מזורחן (pTau), חלבון הקשור לשלד התא. מכיוון שבעבר לא היה הבדל מהותי בטיפול באטיולוגיות השונות של דמנציה לא חתרנו לאבחנת האטיולוגיה ולא בדקנו סמנים ביולוגיים הקשורים לאטיולוגית השונות לדמנציה.

מאחר וכיום ישנו טיפול כנגד עמילואיד בטא, במטופלים אשר מועמדים לטיפולים החדשים, חיוני לוודא כי הפגיעה הקוגניטיבית הינה על רקע מחלת אלצהיימר, משמע, חיוני להוכיח בעזרת סמנים ביולוגיים את הימצאות מחלת אלצהיימר: רמות לא תקינות של עמילואיד בטא וטאו-מזורחן. כיום, ניתן לבדוק את רמות הסמנים הללו בשני אופנים - רמות לא תקינות ב-CSF במסגרת דיקור מותני, או ממצאים לא תקינים במסגרת מיפויי PET-Amyloid ו-PET-Tau. בבדיקת ה-CSF נצפה לירידה ברמות עמילואיד בטא ועליה ברמות טאו מזורחן. בהמשך נצפה בעליה ברמות הטאו הכללי (Total Tau). לפי הקריטריונים החדשים של ה-NIA-AA לאבחון מחלת אלצהיימר, אשר פורסמו ב-2024, קיימת התייחסות ליחס בין הסמנים השונים, ולא לרמת כל אחד בנפרד (למעט pTau217 בסרום). בבדיקות מיפוי PET ייעודיות נדגים את הצטברות העמילואיד בטא והטאו המזורחן במוח.

כיום, בארץ קיים רק tracer לעמילואיד בטא. למרבה הצער, למרות חשיבותן, נכון להיום, שתי הבדיקות הללו לא נכללות בסל הבריאות. בנוסף, בשנים האחרונות ישנו עניין גובר בבדיקת סמנים שונים בסרום, כגון עמילואיד בטא וטאו מזורחן. בדיקות אלה נכללות בהמלצות לקריטריונים החדשים מ-2024, וההערכה היא כי יאושרו בתקופה הקרובה לשימוש למטרות אבחון מחלת אלצהיימר.

התרופה הראשונה ממשפחת תרופות "אנטי-עמילואיד בטא", אשר אושרה בשנת 2022, הייתה אדוקנומאב (Aducanumab). כיום, שיווקה הופסק בעולם, לאור אישורן של תרופות יעילות ובטוחות יותר.

בשנת 2023 אושרה לשימוש על ידי ה-FDA תרופת אנטי-עמילואיד בטא חדשה, לקנמאב (Lecanemab), כטיפול לשלבים המוקדמים של מחלת אלצהיימר (שלב ה-MCI והדמנציה הקלה). התרופה היא נוגדן חד-שבטי, הנקשר הן לצורות המסיסות של עמילואיד בטא, כגון פרוטופיברילים (protofibrils), והן לצורות לא מסיסות של עמילואיד, כגון פיברילים (fibrils). לנוגדן קישוריות וזיקה גבוהה יותר לצורות המסיסות של עמילואיד. בנוסף לאישור ה-FDA, התרופה אושרה בין השאר באנגליה ובישראל ונמצאת עתה בתהליך בחינה מחדש על ידי ה-EMA. בעקבות רישומה בישראל, לקנמאב אף הוגשה להכללה בסל הבריאות של 2025.

על בסיס אילו ממצאים מחקריים לקנמאב אושרה לשימוש?

לקנמאב אושרה לשימוש על בסיס ממצאיו של מחקר הליבה -¹CLARITY AD. במחקר זה הודגם טיפול שנמצא יעיל בחולים עם מחלת אלצהיימר בשלבים המוקדמים - MCI או דמנציה קלה (Mild Dementia). במחקר השתתפו 1,795 מטופלים, אשר חולקו באופן אקראי לקבל לקנמאב IV במינון 10 מ"ג/ק"ג פעם בשבועיים או אינבו (ביקורת), במשך 18 חודשים. התוצא העיקרי שנבדק במחקר היה שינוי במדד CDR-SB, מדד מתוקף הבודק שישה דומיינים (Domains) שונים המחולקים לקטגוריות של  תפקוד וקוגניציה. תוצאות המחקר הדגימו כי ההחמרה בציון CDR-SB הייתה נמוכה ב 0.45 נקודות מדד בקבוצה שטופלה בלקנמאב לעומת קבוצת הביקורת, נתון המקביל להאטה של כחמישה חודשים בקצב התקדמות המחלה לאחר 18 חודשי טיפול בלקנמאב.

לאחרונה, בכנס ה-AAIC 2024, התפרסמו ממצאים ממחקר הארכה² של מחקר הליבה - CLARITY AD¹. במסגרת מחקר זה, חולים אשר סיימו את 18 החודשים הראשונים של המחקר, והיו מעוניינים להמשיך או להתחיל לקבל טיפול עם לקנמאב, קיבלו את התרופה למשך שנה וחצי נוספות במתכונת של "תווית פתוחה" (Open Label Extension). מטרת המחקר הייתה לבחון את היעילות והבטיחות ארוכות הטווח של הטיפול, כמו גם לבדוק האם יש יתרון להתחלת טיפול מוקדם בלקנמאב.

תוצאות המחקר הדגימו כי הפער אשר הודגם בין שתי הזרועות (הטיפול והאינבו) במחקר הליבה (עם החלוקה האקראית) בציון CDR-SB נשאר קבוע לאור תקופת מחקר הארכה, ולא קטן. בתום שלוש שנים של מעקב, מטופלים אשר קיבלו לקנמאב מתחילת מחקר ה-¹CLARITY AD הציגו החמרה קטנה יותר בציון CDR-SB כמו גם בציוני ה-ADAS-Cog14 ו-ADCS MCI-ADL בהשוואה למטופלים שהתחילו טיפול לאחר 18 חודשים במסגרת מחקר התווית הפתוחה. דבר זה מצביע על יתרון להתחלת טיפול מוקדמת בלקנמאב.

מכיוון שבמחקר הארכה לא הייתה זרוע ללא טיפול ("אינבו") ב-18 החודשים הנוספים, החוקרים ניתחו נתונים של עוקבת חולים היסטורית. המידע בעוקבה זו הוא מידע אשר נאסף לאורך זמן רב על מטופלים בעלי מאפיינים דומים למטופלי מחקר ה-CLARITY-AD מתוך מאגר ADNI, אשר כלל מטופלים שלא קיבלו לקנמאב. תוצאות העוקבה ההיסטורית במהלך 18 החודשים הראשונים למחקר (מחקר הליבה), דמו לתוצאות זרוע הביקורת במחקר, ממצא אשר מחזק את הדמיון בין אוכלוסיית מחקר ה-CLARITY-AD לבין העוקבה ההיסטורית. על סמך דמיון זה, במהלך מחקר הארכה, החוקרים ניתחו את המידע ממחקר העוקבה ההיסטורי, כהדמיה של קבוצת מטופלים אשר לא קיבלה כלל את הטיפול גם ב-18 החודשים הנוספים של מחקר הארכה. הפער ב-CDR-SB בין קבוצת הטיפול (הקבוצה אשר קיבלה טיפול לאורך 36 חודשים) לבין קבוצת העוקבה ההיסטורית היה אף גדול יותר ועמד על 0.95 נקודות מדד CDR-SB.

בנוסף, החוקרים ביקשו לבחון את יעילות הטיפול במספר תת קבוצות של חולים, ובכלל זה חולים עם מחלה מאוד מוקדמת. לשם כך, החוקרים ניתחו את המידע לגבי חולים עם קליטת Tau מועטה או ללא קליטת Tau ב-PET, או לחילופין חולים עם רמות נמוכות של עמילואיד בטא (כאשר הסף הוגדר כפחות מ-60 Centiloid בקליטת עמילואיד ב-PET). במחקר הודגם שיעילות הטיפול בלקנמאב הייתה גבוהה יותר בתת-קבוצה זו מאשר בכלל האוכלוסייה ה-CLARITY AD. בתת-אוכלוסייה זו, הטיפול הפחית את ההחמרה ה-CDR-SB ב-51% לעומת קבוצת הביקורת בתום 18 החודשים הראשונים של מחקר ה-¹CLARITY-AD. בנוסף, ב-37% מהחולים שטופלו בלקנמאב אף הודגם שיפור במדד ה-CDR-SB לאחר 18 חודשים טיפול, לעומת 26% בלבד בקבוצת הביקורת.

תוך הסתייגות כי מדובר בניתוח של קבוצה קטנה (כ-180 חולים), לצד העובדה כי מדובר באנליזת פוסט-הוק (post hoc analysis) של המחקר, ממצאים אלו מחזקים את ההיפותזה כי הטיפול יעיל יותר באנשים עם חומרת מחלה קלה, לצד האפשרות כי במטופלים מסוימים, הטיפול בלקנמאב עצר את התקדמות המחלה, ואף שיפר אצל חלק מהמטופלים את תפקודם. דרוש מחקר נוסף על קבוצה גדולה יותר להוכחת השערות אלה.

מהו פרופיל הבטיחות של לקנמאב?

כעקרון, פרופיל הבטיחות של לקנמאב שפיר והטיפול נסבל היטב. ישנן שתי קבוצות עיקריות של תופעות לוואי:

1. תגובות לעירוי, בדומה לתרופות ביולוגיות אחרות (כאשר במחקר הליבה שארך 18 חודשים שכיחות תגובות אלה הייתה 26.4% בקבוצת הטיפול לעומת 7.4% בקבוצת הפלצבו). תופעות אלו מתרחשות לרוב (75%) בעירוי הראשון ושכיחותן פוחתת מטיפול לטיפול. ממצא זה התחזק במחקר התווית פתוחה של ה-¹CLARITY AD – במחקר זה נמצא כי שיעור התופעות הללו פחת משמעותית בשנים 2-3 (כ 2%) למחקר לעומת השנה הראשונה לטיפול (כ-23%).
2. הסוג השני מכונה ARIA: ישנם שני תת-סוגים של ARIA - הראשון (ARIA-E) הינו תת סוג המתבטא בבצקת מוחית או בתפליט בחריצי המוח והשני (ARIA-H) הינו תת סוג המתבטא בדימומים מוחיים או המוסידרוזיס שטחי. לאחרונה פורסם מאמר של Honig et al³ בו מוצג סיכום פרופיל הבטיחות המשולב (מחקר הליבה + מחקר הארכה) שהדגים כי למרות שנצפו ARIA בכ-23% מהמטופלים, אצל רובם הגדול ה-ARIA היו ממצא הדמייתי בלבד, ללא כל הסתמנות קלינית. רק 3.3% ו-1.7% מכלל המטופלים אצלם הודגם ב-MRI ARIA-E ו-ARIA-H היו סימפטומטיים, בהתאמה. מתוך כלל המטופלים במחקר הליבה והארכה, תופעות לוואי משמעותיות הקשורות ל-ARIA-E ו-ARIA-H נצפו ב-1.1% ו-0.6%, בהתאמה³. אצל אלה אשר הדגימו תסמינים, התסמינים הנפוצים היו כאבי ראש, בלבול וסחרחורת, בחילה, הפרעות ראייה, חוסר יציבות, ובמקרים נדירים, אף פרכוסים. מכיוון שהודגם כי רוב מקרי ה-ARIA מתרחשים בששת החודשים הראשונים לטיפול, פרוטוקול הטיפול הנוכחי כולל, מעבר לבדיקת MRI מוח אשר צריכה להיות מבוצעת עד שנה לפני התחלת הטיפול, גם ביצוע 3 בדיקות MRI מוח במהלך ששת החודשים הראשונים לטיפול (לפני העירוי ה-5, ה-7, וה-14 למתן לקנמאב). מטרת בדיקות MRI אלה הינה לזהות באופן מוקדם הופעת ARIA. דרגות החומרה של ה-ARIA  מוגדרות הן מבחינה התדמיתית (גודל ו/או מספר נגעים) והן מבחינה תפקודית (מידת ההשפעה והפגיעה בתפקודי היום-יום). לפי דרגת החומרה של ה-ARIA נקבע האם המטופל יכול להמשיך את הטיפול בלקנמאב, או שמא עליו להשהות את הטיפול (בחלק מהמטופלים עם ARIA קלים/בינוניים אשר השהו את הטיפול, ה-ARIA נעלמו/התייצבו, והמטופלים יכלו להמשיך לקבל את הטיפול) או להפסיקו. כאמור, במחקר התווית הפתוחה, כמחצית מהאוכלוסייה שסיימה את מחקר הליבה (קבוצת האינבו) עברה לקבל טיפול בלקנמאב. מעבר זה מעלה את דיווח תופעות הלוואי הכולל (באחוזים), בשל עליה בזמן וכמות ה-exposure לתרופה. אך כאשר עושים התאמה לחשיפה (exposure adjustment) ל-100 אנשים לשנה, אזי אחוז תופעות לוואי המדווח במחקר התווית הפתוחה היה נמוך או דומה לאלו שהוצגו במחקר הליבה בהשוואה לקבוצת הטיפול בלקנמאב. לדוגמא, שיעור החולים עם ARIA עם בצקת ב-MRI דווחה ב 14.7% מהחולים במחקר התווית הפתוחה. אומנם נתון זה גבוה במקצת בהשוואה למחקר הליבה, שם דווחה התופעה ב-12.6% בקבוצת הטיפול בלקנמאב לעומת 1.7% בקבוצת הביקורת, אך כאשר מבצעים (exposure adjustment) ל-100 אנשים לשנה - הנתון עומד על 6.8% במחקר התווית הפתוחה בהשוואה למחקר הליבה בו הנתונים עמדו על 9.6% לעומת 1.2% בקבוצת הטיפול ובקבוצת הביקורת בהתאמה. נתונים אלו בביצוע exposure adjustment ל-100 אנשים לשנה, היו דומים או נמוכים גם לגבי תופעת הלוואי ARIA ומשקעי המוסידרין וגם לגבי שיעור תופעות הלוואי אשר הובילו להפסקות טיפול. כמו כן, הודגם שאין תופעות לוואי קליניות משמעותיות חדשות אשר דווחו במחקר התווית הפתוחה.

אילו בדיקות יש לעשות לפני תחילת הטיפול?

על מנת לקבל את הטיפול בלקנמאב, יש להשלים מספר שלבים:

• יש לוודא כי למטופל יש אכן פגיעה קוגניטיבית בדרגת חומרה של MCI או דמנציה קלה (נכון להיום, לא הודגמה יעילות הטיפולים באנשים ללא ירידה קוגניטיבית, או לחילופין בשלבים מתקדמים יותר של המחלה - מתקיימים מחקרים שונים הבודקים אוכלוסיות אלה).
• יש להוכיח כי הירידה היא על רקע מחלת אלצהיימר. כיום, כאמור, ניתן לעשות זאת על ידי הדגמת ערכים לא תקינים של רמות עמילואיד בטא ו-Tau מזורחן ב-CSF (במסגרת דיקור מותני) או הדגמת קיומם של משקעי עמילואיד בבדיקת Amyloid PET. בעתיד הקרוב, ככל הנראה, נוכל לקבוע זאת על ידי בדיקות דם, אך בדיקות אלה עדיין אינן מאושרות לשימוש קליני לאבחנה.
• יש לבצע MRI מוח, במידה ולא בוצע בשנה האחרונה שלפני התחלת הטיפול בלקנמאב. מטרת בדיקת ה-MRI היא גם כדי לשלול התוויות נגד לטיפול בלקנמאב (כגון, לדוגמה מעל 4 מיקרו-דימומים מוחיים, דמם מוחי גדול בעבר, ממצא תופס מקום תוך מוחי ועוד), וגם על מנת לקבל מצב בסיס לקראת ביצוע בדיקות ה-MRI בחודשים הראשונים לטיפול, על מנת לזהות מוקדם התפתחות של ARIA.
• בדיקת גנוטיפ לגן APOE - לגן APOE שלוש צורות - ε4, ε3, ε2. ידוע כי נשאים של APOE-ε4 נמצאים בסיכון מוגבר לפתח מחלת אלצהיימר, בעוד נשאים של APOE-ε2 נמצאים בסיכון מופחת לפתח את מחלת אלצהיימר. הצורה הנפוצה באוכלוסייה הינה APOE-ε3. נכון להיום, אין המלצה לבצע את בדיקת הגן באוכלוסייה הכללית, ואף לא באוכלוסייה עם סיכון מוגבר לפתח את מחלת אלצהיימר (כגון צאצאים לחולים במחלת אלצהיימר), מכיוון שלא ברורה משמעותה הקלינית של תוצאת הבדיקה, מעבר לאמור. עם זאת, לאור העובדה כי במחקר הליבה נמצא כי אצל נשאים הומוזיגוטיים של -APOE-ε4 הודגמה יעילות פחותה של הטיפול בלקנמאב, לצד עלייה משמעותית בסיכון לתופעות לוואי קשות, עולה השאלה האם להציע למטופלים אלה את הטיפול. בשל כך, ההמלצה היא לבצע בדיקת דם לגנוטיפ APOE בכל החולים המיועדים לקבל את הטיפול (ורק אצלם). נכון להיום, ה-FDA מתיר מתן לקנמאב לחולים הומוזיגוטיים ל-APOE-ε4 תוך הצגת הנתונים בפניהם. בישראל, לעומת זאת, נכון להיום, מעבר ל-warning box המופיע בעלון התרופה, הוחלט ע"י הרופאים המטפלים, כמשנה זהירות, לא להתחיל טיפול בחולים עם סטטוס גנטי זה. החלטה זו קיבלה תוקף גורף ונמצאת בקונצנזוס מכלל המומחים בארץ.

יש לציין כי לאחרונה אישר ה-FDA תרופה נוספת ממשפחות האנטי-עמילואיד בטא בשם דונאנמאב (Donanemab). תרופה זו נבדקה במחקר ה-TRAILBLAZER ALZ 2⁴. העובדה כי גם הלקנמאב וגם הדונאנמאב, שתי תרופות בעלות מנגנון דומה (נוגדנים כנגד עמילואיד בטא), הדגימו באופן בלתי תלוי יעילות לצד פרופיל בטיחותי טוב באוכלוסיית החולים עם MCI ודמנציה קלה על רקע מחלת אלצהיימר, מאששת את חשיבות גישת טיפול הזו.

לסיכום, אנו נמצאים כיום בעידן המסתמן כמהפכה בתחום מחלת האלצהיימר - הן מבחינת האפשרות לטפל בשלבים המוקדמים של MCI ודמנציה קלה על רקע מחלת אלצהיימר, והן מבחינת ההתקדמות בשימוש בסמנים לאבחון המחלה בשלביה השונים. כאמור לעיל, תוך הסתייגות שמדובר בניתוח מידע של תת-אוכלוסייה קטנה, אשר בוצעה Post-Hoc, עושה רושם כי הנתונים מכוונים לכך שהטיפול יעיל יותר ככל שמתחילים בו מוקדם יותר, ובשלבי מחלה מוקדמים יותר. אנו ממליצים למטופלים עם חשד לירידה קוגניטיבית להגיע מוקדם למרפאות הזיכרון בבתי החולים על מנת לברר זאת. כיום ניתן לקבל את הטיפול בלקנמאב בבתי החולים: איכילוב, רמב"ם והדסה, ובקרוב מאוד גם בשיבא. דיקור מותני לאבחנת אלצהיימר מתבצע באיכילוב, רמב"ם וגם בקרוב מאוד בשיבא. בדיקות טאו מזורחן בדם מבוצעות במסגרת מחקרית בהדסה ובקרוב בבתי חולים נוספים.

הכתבה בחסות  חברת EISAI

Abbreviations:

AAIC; Alzheimer's Association International Conference, ADAS-Cog14; Alzheimer’s Disease Assessment Scale–cognitive subscale, ADCS ADL-MCI; Alzheimer's Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living scale adapted for mild cognitive impairment (MCI) subjects, ADNI; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative observational cohort, APOE-ε4; Apolipoprotein E epsilon 4, ARIA; Amyloid Related Imaging Abnormalities, CDR-SB; Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes, CSF; Cerebrospinal fluid, EMA; European Medicines Agency, FDA; Food and Drug Administration, IV; Intravenous, MCI; Mild cognitive impairment, MRI; Magnetic Resonance Imaging, NIA-AA; National Institute on Aging and the Alzheimer's Association, PET; Positron Emission Tomography, pTau; Phosphorylated Tau, Tau217; Tau phosphorylated at amino acid 217.

References:

1. Van Dyck CH, et al. New Engl J Med. 2022. DOI:10.1056/NEJMoa2212948

2. Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2024 July 28 - August 1, 2024 / Philadelphia, PA, USA

3. Honig LS, et al. Updated safety results from phase 3 lecanemab study in early Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. doi:10.1186/s13195-024-01507-7.

4. Sims JR, Zimmer JA, et al. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. DOI: 10.1001/jama.2023.13239.

IL-LECA-24-00034